Inmunología
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Coordinador: José Peña Martínez

Nuestro sistema inmunológico,  es el encargado de defendernos de los microbios que nos rodean, para  llevar a cabo tal fin, dispone de suficientes recursos  gracias a los cuales, conseguimos mantenernos  libres de infecciones. Esto es lo que hacemos  cada  año, por ejemplo frente a la gripe estacional  o incluso frente al  virus AH1N1v, responsable de la actual pandemia de gripe A, en definitiva ante toda infección, desarrollar diferentes sistemas que sean capaces de reconocer y destruir a los agentes infecciosos. ssssss

 El sistema inmune, lleva evolucionando miles de millones de años para poder  contraatacar  a los microbios que nos atacan y que por consiguiente,  constantemente ponen en  peligro nuestra  independencia e integridad biológica como individuos. Probablemente esta sea una de las mayores fuerzas que impulsan el proceso evolutivo de la especie humana, debido a que estas situaciones de riesgo,  potencian la necesidad de desarrollar diversas aptitudes para sobrevivir, consiguiéndolo aquellos que en esta lucha mejor consiguen adaptarse.

 Pandemia de gripe A

Debido al gran desarrollo de los medios de comunicación, se ha elevado el nivel de alerta social de una manera alarmante, pero, ¿qué conocemos de la gripe A? y sobre todo ¿cómo de grave es la gripe A?

La necesidad de información veraz es urgente en tanto y en cuanto  es indispensable como para poder desarrollar  diferentes estrategias que nos permitan protegernos de ella y curar a los afectados, como para poder tranquilizar a la población.  Se ha de tener en cuenta que el virus de la gripe A está desplazando al estacional. Esto se debe a que al tener más capacidad de unirse a los receptores de nuestras células, no permite que se unan los de la gripe estacional con lo que terminan por ir desapareciendo estos últimos.

Así pues, ¿es grave la gripe A? Es muy previsible que la gran mayoría nos contagiemos   del virus AH1N1v por su gran capacidad infectiva, debido a los cambios estructurales que presenta y por tanto a la escasa capacidad de defensa que presentamos frente al mismo.  Sin embargo, no por ello, nuestro sistema inmune deja de actuar. Además, como veremos más adelante, la patogenicidad del  virus es muy baja, es por esto, que el  curso de la infección que se presenta es leve,  aunque es posible, que en algunos individuos  puede complicarse  hasta grados extremos.

¿En qué casos, puede ser grave la gripe A? Puede ser grave en  ciertas circunstancias, ciertos individuos pueden  ser más vulnerables que otros   por aspectos  personales. Este es el caso por ejemplo de los individuos con  insuficiencia del sistema inmune como ocurre en niños de muy corta edad, en embarazadas, ancianos, inmunodefientes naturales o por tratamiento (caso de las personas trasplantadas),  etc.  

Mecanismo de infección de la gripe A

Estructura del virus AH1N1v

En este momento, es cuando debemos realizar un inciso para conocer  la estructura del virus AH1N1v, lo cual nos ayudará a comprender mejor, las diferentes secuencias de la infección.

El virus de la gripe A hemos de decir, que posee un núcleo con 8 cadenas de ARN y una envoltura con dos glicoproteínas sobresalientes, hemaglutinina y neuroaminidasa. A su vez, también posee polimerasas básicas de tipo 1 y 2(PB1) (PB2) y polimerasa ácida (PA). Además en la matriz hay algunas proteínas presentes, proteínas M1 y M2. Por último mencionar que también posee nucleoproteína (NP). Esta estructura es común para todos los virus de la gripe, lo que ocurre es que de un tipo a otro, varían las secuencias  de RNA que las codifican.

Mecanismo de replicación

La replicación del virus se llevaría a cabo en las células del aparato respiratorio, realizándose de la siguiente manera:

 

-        El virus reconoce a la célula hospedadora para fijarse a ella, siendo en este proceso fundamental la hemaglutinina.

-         Una vez el virus se ha fijado a la célula hospedadora penetra en su interior mediante endocitosis.

-        A continuación, el virus en el interior de la célula pierde su cápsida, lo que implica que el genoma viral penetra en el núcleo de la célula

-        Se produce la síntesis precoz de ARN viral y de proteínas virales no estructurales, necesarias para la replicación y la transcripción viral. Después de esto se lleva a cabo la replicación del ARN viral. Seguidamente se realiza la síntesis tardía del ARNm viral y de proteínas estructurales.

-        Es en este momento cuando la modificación postrancripcional de las proteínas virales tiene lugar.

-        A continuación, se realiza el ensamblaje y la formación de las partículas virales para la posterior liberación del virus mediante lisis celular, exocitosis o gemación.

-        Por último, se produce la maduración de la partícula viral.

 Origen de los diferentes tipos de virus de la gripe

El virus influenza que es el que origina la gripe y cuyo subtipo AH1N1v es el conocido comúnmente como gripe A, ha conseguido su supervivencia gracias a una baja fidelidad replicativa en su RNA, este proceso es conocido como deriva antigénica.  Como consecuencia de esto, podemos encontrar diferentes secuencias para el mismo virus. La proteína que sufre principalmente estas mutaciones es la hemaglutinina y junto a ella la neuraminidasa, las cuales son las proteínas que fundamentalmente llevan a cabo la función patógena del virus.

Así, podemos hallar 16 tipos diferentes de hemaglutinina y 9 de neuraminidasa, pero realmente únicamente hay 3 tipos de hemaglutinina y 2 de neuraminidasa que hayan sido frecuentes en los últimos 100 años.

Ahora bien, estos tipos de influenza afectan a diferentes especies, y puede ocurrir, que dos tipos diferentes, coincidan en un mismo animal como un cerdo o un pato, entonces sucede que se forma un nuevo tipo de virus que posee cadenas de cada tipo produciéndose, lo que se llama cambio antigénico. Por tanto concretamente en el caso de la gripe A, ha ocurrido que el virus de la gripe del pato se ha unido al virus de la gripe humana dando como resultado  virus de la gripe del pato con espículas de hemaglutinina humanas que contagian al cerdo. El cerdo contagia este virus al humano, y a este virus es al que ya consideramos el llamado AH1N1v.

Hay que decir que generalmente estas mutaciones no suelen llegar a convertirse en virus funcionantes, debido a que no se consigue terminar de modo satisfactorio la replicación, pero, hay veces que si ocurre, obteniendo como resultado un nuevo tipo del virus.

Mecanismo de infección

Ahora que ya conocemos como es el virus, podemos preguntarnos cómo se produce la infección. Como es sabido, el virus AH1N1v se contagia por vía área y tiene una especial preferencia por el aparato respiratorio. De ahí que sea de gran importancia como norma básica de prevención beber agua con regularidad y cantidad suficiente para que nuestra mucosidad se mantenga húmeda y atrape a los virus en la puerta de entrada de las fosas nasales y árbol respiratorio superior.

En consecuencia, el  padecimiento de la infección de  gripe A,  implica un fallo en primer lugar de  las barreras de defensa naturales como son las células ciliadas, y el moco del aparato respiratorio, es por esto que las primeras afecciones que origina el virus son las traqueítis, bronquitis, bronquiolitis, etc.

En este caso si la infección no es controlada puede deberse a fallos  en el  segundo nivel de defensa a cargo directamente del sistema inmune. ¿Cómo es este  proceso?  Cuando falla la primera barrera natural, el virus  toma  contacto directo con las células superficiales del epitelio del aparato respiratorio que infecta.  Esto se produce al unirse la proteína hemaglutinina del virus a receptores en dichas células.

Figura: barreras defensivas frene a los virusPara evitar este contagio de  las células, el  organismo  dispone de una gran cantidad de anticuerpos formados en anteriores contactos durante nuestra vida, que al unirse todos ellos a la hemaglutinina impiden que ésta pueda ser reconocida por nuestras células y por consiguiente impedir que el virus entre en ellas.  En primer lugar se produce la neutralización del virus, y a continuación ocurre su lisis a través del sistema del complemento, de las células NK, de neutrófilos, de macrófagos, es decir, a través de anticuerpos. Cada anticuerpo reconoce un epítopo, por ello pueden lisar el virus diferente anticuerpos a la vez. Si el virus no presenta  cambios de un año  para otro, estos anticuerpos  preformados, pueden ser muy eficientes  e impedir la entrada del  virus y evitar el avance de la infección.  Para potenciar esta fase de defensa es por lo que cada años las personas se vacunan  contra las variantes más comunes del virus de la gripe en curso.

Los anticuerpos además de frente a la hemaglutinina se forman y actúan también frente a la neuraminidasa, que es la proteína que facilita la liberación del los virus (viriones) de las células infectadas a otras células vecinas.

 Por el contrario si se trata de un virus como el de la pandemia de gripe A  actual, AH1N1v,  que pertenece a una cepa nueva y por tanto, posee  grandes cambios en sus antígenos, la eficiencia de estos anticuerpos impidiendo  su entrada o salida de las células infectadas disminuye enormemente.

Puede que la  infección no sea detenida a este nivel, en cuyo caso el virus consigue permanecer y contagiar a gran número de células del aparato respiratorio.  En este caso  producirá  la muerte de muchas de estas células por acción directa del virus y a su vez, como en estas células se replican y multiplica el virus, pronto empezará a aparecer nuevos virus (viriones) que infectarán más y más células. 

También llegado a este nivel producen  grandes cantidades de interferón alfa y beta (que es el principal responsable de los síntomas de la gripe como  dolor de cabeza, cansancio, etc.) y ciertas citocinas (que son las responsables de la subida de la temperatura), todo lo cual indicaría que la infección está en marcha.

Cuando la infección de las células epiteliales ocurre, además de los anticuerpos producidos, otras defensas inespecíficas como son los macrófagos, neutrófilos  actúan  bloqueando la progresión de la infección aunque a este nivel, ya se han producidos los primeros síntomas de la infección como fiebre, escalofríos, malestar general, etc.

En caso  de que el proceso continúe, los virus pueden alcanzar los ganglios linfáticos regionales que  son como puestos centinelas. Actúan a modo de puesto fronterizo  identificando aquello que es extraño, como los virus.  En este caso y en cuestión de una semana, se activan  otras células del sistema inmune, los linfocitos, que  en forma de una gran  oleada se extienden localmente por todo el organismo.  

Defensa frente a virus a nivel de las mucosasEstos  linfocitos, pueden generar  millones de nuevos linfocitos  con capacidad destructora (Tc) de las células infectadas por los virus, con lo cual se elimina  la producción  de nuevos virus. Estas células se eliminan tanto por los Tc (de una manera específica), como por las NK (inespecíficamente). También, se inicia la producción de  nuevos anticuerpos frente a este virus que ejercerán sus efectos neutralizando y destruyendo específicamente al virus en cuestión.  De esta manera la infección puede ser controlada por el individuo pero para ello se  ha necesitado al menos de una semana desde el inicio de la infección.

En su conjunto, si el virus no es identificado, todo se complica porque pueden aparecer lesiones de suficiente envergadura como para poner en peligro la vida del paciente. Muchas de estas lesiones, son iniciadas por el propio virus  pero principalmente, pueden ser producidas por la inflamación originada por la propia reacción inmunológica local.

Complicaciones de la gripe A

La mayoría de las complicaciones tienen su origen en que se ha tener en cuenta que el sistema inmunológico además de ser nuestro mejor  aliado puede ser nuestro peor enemigo. Efectivamente en el caso de esta pandemia por el virus AH1N1v,  se ha visto en los países más afectados,  que las situaciones clínicas más graves las han sufrido personas entre 20 y 40 años,  muchos de los cuales, presentaban patologías de fondo. Estas personas, entre los 20 y 40 años, son precisamente las que poseen un sistema inmune más vigoroso. Esto se interpreta como que ese sistema puede reaccionar con gran fuerza produciendo inflamación y lesiones locales de las que serían las responsables, junto con el propio virus, de la dificultad respiratoria y de las complicaciones severas que  ello conlleva.  

Respuesta celular después de un estímulo viral.Se ha observado, como durante la infección se puede producir un fenómeno conocido como tormenta de citoquinas, la cual consiste en la liberación de un gran número de estas, debido a la propia liberación habitual en una infección por parte de los neutrófilos, macrófagos, etc.  y  a la originada por las propias células del epitelio pulmonar infectadas. Esto contribuye por ejemplo en el origen de la bronquiolitis así como, del edema alveolar. Como se puede deducir, a mayor capacidad de defensa del organismo, mayor puede ser la respuesta, pudiendo producirse un exceso en la misma, lo cual es más probable en personas adultas jóvenes.

Probablemente cuando estas complicaciones  aparecen en una embarazada, que como se sabe posee  una capacidad torácica útil limitada por la presión fetal, pueden desencadenar con más frecuencia las dificultades arriba indicadas. Ello podría ser más importante que la propia limitación de su sistema inmune que  se auto bloquea  para evitar el rechazo del feto que como sabemos  actúa como un  trasplante por la parte paterna que posee.  

 mecanismo humoral de destrucción viralEsto también puede explicar que en las personas mayores aparezcan menos complicaciones, porque no solo pueden poseer mayor cantidad de anticuerpos  por su historial de contagios anteriores, sino también, porque su sistema inmune es menos eficiente y en consecuencia, en ellos es más improbable la “tormenta de citocinas” que es, la que en definitiva es responsable  de los casos  más severos   de esta pandemia.  No olvidemos, que el virus gripal, aunque contribuye a la muerte del individuo, en si no mata, sino que quien lo hace son las lesiones bacterianas y  el sistema inmune que no solo destruye las células infectadas por  los virus, sino que produce una inflamación importante que por producirse en un espacio limitado como es el tórax, puede tener consecuencias  graves. 

Ahora bien, como ya se ha dicho antes, la capacidad patogénica del virus AH1N1v es muy limitada, no así su capacidad de transmisión, es por esto que lo más previsible es que la mayoría de las personas, se contagien de este virus. Sin embargo en muchos  individuos la infección es detenida o en otros puede avanzar presentando signos claros de infección. Pero, será en un limitado número las personas que puedan presentar complicaciones y asociándose a edades media de la vida (20-50 años) y que por poseer ciertas patologías previas son las que al sobreañadirse a las propias de la infección, las que contribuyen a las complicaciones más serias de la gripe.

TRATAMIENTO

ANTIVIRALES

¿Cómo actúan los antivirales actuales? Los antivirales actúan bloqueando la liberación del virus por las células del tracto respiratorio con lo cual se minimiza la producción y expansión de la infección. Estos antivirales (oseltamivir y zanamivir) actúan sobre la neuraminidasa, inhibiéndola, lo cual imposibilita la salida de los mismos de las células respiratorias en las cuales se replican. Impidiendo de esta manera la expansión de la enfermedad.

Deriva antigénica y reconocimiento del virus

Estos antivirales se han de usar ante una decisión clínica del médico que atiende al paciente, y que no se trata de algo sobre lo que nosotros mismos tengamos capacidad de juicio. Los casos en los cuales se suelen prescribir son en pacientes con neumonía, pacientes graves que ingresan en el hospital o pacientes con altos riesgos de sufrir complicaciones. El rango de tiempo en el cual son efectivos abarca las primeras 48 horas ya que el virus, se puede hacer resistente al antibiótico con cierta rapidez. En ocasiones, cuando están indicadas, es preciso realizar una toma de muestra previa.

Respuesta inmune frente al virus de la gripe A

Vacunas

Las vacunas desarrolladas frente al  virus de la gripe AH1N1v, lo que hacen es producir básicamente anticuerpos específicos ante este nuevo  virus, para que en caso de que nos infecten,  podamos neutralizarlo de manera rápida en los primeros momentos del contagio. También esta vacuna potencia la formación de células memoria de gran utilidad en futuros contagios.

Comparación de los síntomas de la gripe A y la gripe estacional.La vacuna antigripal tiene varias ventajas a nivel individual y a nivel colectivo. De forma individual, las ventajas que la vacuna contra la gripe A aporta son:

§  Disminución de la aparición y duración de la enfermedad,

§  Disminución en aparición de complicaciones y en mortalidad.

§  A nivel colectivo, reduce la morbilidad de las epidemias y la morbilidad en instituciones cerradas.

A continuación explicaremos resumidamente los pasos, según la OMS, necesarios  para la elaboración de una vacuna:

Finura: edad e incidencia de padecer gripe

1ª Etapa; Actividades en los centros colaboradores de la OMS

§  1. La identificación de un virus nuevo. Empieza cuando uno de los  centros colaboradores detecta una nueva cepa del virus que difiere considerablemente de las cepas circulantes y notifica de ello a la OMS.

§  2. Obtención de la cepa vacunal (el llamado virus vacunal). El huevo debe adaptarse para poder usarlo en la fabricación de la vacuna, así que se mezcla con una cepa estandarizada de virus de laboratorio y se dejan multiplicarse juntos, para que se vuelva menos peligroso y aumente su capacidad de multiplicación.

§  3. Verificación de la cepa vacunal. Comprobar que produce las proteínas exteriores de la cepa pandémica, que es inocuo y que se multiplica en huevos de gallina.

§  4. Preparación de los reactivos para someter a prueba la vacuna (reactivos de referencia). Simultáneamente, los centros colaboradores de la OMS preparan sustancias estandarizadas (llamadas reactivos) que se facilitan a todos los fabricantes para que estos cuantifiquen el rendimiento vírico que están obteniendo y envasen las dosis correctas de la vacuna.

2ª Etapa; Actividades en las fábricas productoras de vacunas

§  1. Optimización de las condiciones de multiplicación del virus. El virus vacunal híbrido que se recibe de la OMS se somete en la fábrica a distintas pruebas para determinar las mejores condiciones que permitan su multiplicación en huevos.

§  2. Fabricación de la vacuna a granel. Casi todas las vacunas antigripales se producen en huevos de gallina que tienen entre 9 y 12 días de fecundados. El virus vacunal se inyecta en millares de huevos, que luego se incuban durante dos o tres días para favorecer la multiplicación vírica. En ese punto, se extrae la clara de huevo, que contiene muchos millones de virus vacunales, y estos se separan luego de aquella. El virus parcialmente puro se destruye con sustancias químicas. Acto continuo, las proteínas del virus se purifican y se obtienen cientos de millares de litros de proteína vírica purificada que constituye el antígeno, es decir, el ingrediente activo de la vacuna. 

 

§  3. Control de la calidad. Comienza cuando los laboratorios de la OMS proporcionan a los fabricantes los reactivos para las pruebas, según lo descrito anteriormente. Cada lote se somete a las pruebas y también se comprueba la esterilidad del antígeno a granel.

§  4. Envasado y liberación de la vacuna. El lote de vacuna se diluye hasta alcanzar la concentración deseada de antígeno y el producto resultante se envasa en frascos o jeringas que son debidamente etiquetados. A continuación se realizan las siguientes pruebas:

§  -de esterilidad

§  -De confirmación de la concentración de proteínas

§  -de bioseguridad mediante pruebas en animales.

§  5. Estudios clínicos. En determinados países, cada nueva vacuna antigripal debe someterse a prueba en algunas personas.

3ª Etapa; Actividades de los organismos de reglamentación: la aprobación oficial es imprescindible antes de que una vacuna pueda administrarse a las personas.

§  En las mejores condiciones posibles, todo el proceso puede llevarse a cabo en cinco o seis meses. Solo entonces se podrá empezar a distribuir y utilizar la vacuna antipandémica.

 

Dieta y complejos vitamínicos

Se viene hablando de fortalecer el sistema inmune con vitaminas y otros elementos para posicionarnos mejor frente a la gripe A.  Sin embargo hay  que tener en cuenta diferentes  factores, tales como que:

-        Primero: no por poseer mayores niveles  de vitaminas en el organismo, el sistema inmune mejora  en eficiencia. Hoy se sabe que llegado a un nivel de vitaminas, la función del sistema inmunológico  se va deteriorando progresivamente.

-         Segundo: hay que considerar que con una dieta equilibrada con verduras,  vegetales, frutas, leche, no grasas  animales y sí aceita de oliva,  pan, productos secos, poca carne, etc. En definitiva con una dieta mediterránea equilibrada,  los niveles de vitaminas son los adecuados. Solamente en circunstancias  especiales,  como el déficit en el aporte de B12 en caso de dificultad de absorción, requerirían de la administración de algún complemento.

-         Tercero, como prevención de la gripe  A,   se debe de  cuidar  simultáneamente las mucosas (puerta de entrada del virus A)  y  el sistema inmune (elemento defensivo).  Para ello se debe de  tomar  cítricos, como naranjas ricos en vitamina C  que actúa principalmente sobre el sistema inmune, leche rica en  vitamina D y verduras y zanahorias ricos en vitamina A,  que actúan fortaleciendo las  mucosas y el sistema inmune por su acción antioxidante. 

-        Cuarto, la dieta puede ser diferente según se trate de personas mayores o de adultos 

normales de mediana edad. Por ejemplo en las personas mayores es bueno fortalecer el sistema inmune y al mismo tiempo las mucosas, mientras que en la personas de edad media normales, es especialmente recomendado fortalecer las mucosas pero no el sistema inmune.


En estos casos que no es necesario fortalecer el sistema inmune y que comprenden las edades entre 20 y 45 años, está motivado a que la vigorosidad del mismo puede ser causa de complicaciones derivadas de la inflamación que se puede producir, debido a la posibilidad de que se produzca el fenómeno que anteriormente hemos denominado como tormenta de citoquinas.

En consecuencia lo mejor y más importante es  llevar una vida normal, con una dieta mediterránea,  haciendo deporte moderado regularmente, evitar el estress,  esto es lo que se viene denominando vida sana. 

Bibliografía

Doherty, P.C., Turner, S.J., Webby, R.G., and Thomas, P.G. (2006): Influenza and the challenge for immunology. Nature Immunology. Vol7. Nº5. Pág 449-455

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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