Inmunología
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Coordinador: José Peña Martínez

El Sistema  Inmune actúa  gracias a la parti­cipación de diferentes poblaciones celulares conocidas como células inmunocompetentes. Estas células, que mayoritariamente son leucocitos, que encuentran en todo el organismo y principalmente en los órganos linfoideos.

Estos órganos linfoides, se comunican entre sí a través de la circulación sanguínea y linfática que es por donde circulan estas células de unos lugares a otros. Esto hace posible el encuentro de las células inmunocompetentes con los antígenos y además que  ellas mismas interactúen, aspectos éstos  que son  necesarios para una respuesta inmune adecuada.

Células inmunocompetentes:

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Las células con función inmune más relevante son los leucocitos o células blancas entre los cuales se encuentran diferentes subtipos dependiendo de su estructura y función. Entre ellos destacan los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T, células NK, células NKT y células dendríticas. De todas ellas veremos cómo se diferencian y sus  principales características funcionales.

Diferenciación células inmunocompetentes.

Las células con función inmune proceden por diferenciación de las células madre CD34+ presentes en la médula ósea.  Este proceso se conoce como  hematopoyesis.

En concreto de las células madre pluripotentes, se diferencian, hacia dos tipos distintos de células algo más maduras. Son los progenitores mielomonocíticos y los progenitores de leucocitos o glóbulos blancos. Estos procesos de diferenciación no ocurren al azar, sino que están estrechamente regulados por sustancias conocidas como factores estimuladores de colonias que producidos por el estroma y macrófagos de la médula ósea.

Los progenitores mielo-monocíticos, se diferencian a su vez en siete líneas celulares que, tras diferentes grados de maduración, terminan formando los eritrocitos, plaquetas, basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos y  células dendríticas mielomonocíticas.

 Por otra parte los progenitores linfocíticos, se diferenciaran en  linfocitos T,  linfocitos B, células NK y células dendríticas entre otras (Figura: Hematopoyesis).  A continuación haremos referencia tanto a las células con función inmune como a la organización y funciones de los órganos linfoideos.

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Tipos de células inmunocompetentes

Entre las células con función inmune mas relevante destacan los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T; células NK, células NKT y células dendríticas. Vemos algunos de sus aspectos diferenciales. 

                                                       

Neutrófilos.

Estas células,  que pertenecen al grupo de leucocitos polimorfonucleares,  tienen como función principal la de fagocitar y destruir patógenos. Se encuentran en continua renovación debido a que su vida media es de tan sólo varios días. Son células de  gran tamaño con un núcleo segmentado en varios lóbulos y gran cantidad de gránulos en su citoplasma con enzimas líticas con capacidad de destruir  microrganismos.Tienen un origen similar a los macrófagos ya que proce­den de un precursor común, la unidad formadora de colonias granulocítico-macrofágicas CFU-GM, presente en la médula ósea (Figura: Leucocitos polinucleares).  

Imagen2Eosinófilos

Pertenecen  la familia de los polimorfonucleares, están recubiertos de IgE e IgG y son muy ricos en gránulos repletos de histamina que la vierten al exterior produciendo fuertes respuestas inflamatorias. Cuando son estimulados pueden dañar la membrana de los parásitos debido a la propiedad que tienen estas células de unirse a ellos (Figura: Leucocitos polinucleares).

 Basófilos y Mastocitos

Los basófilos suelen encontrarse en la  circulación,  mientras que los mastocitos esencialmente se ubican en los tejidos. Ambos tipos celulares poseen receptores para el extremo Fc de las Igs y participan en reacciones alérgicas, como consecuencia de la liberación de sus gránulos el mediador histamina Figura: Leucocitos polinucleares).

Monocitos y Macrófagos

Los monocitos normalmente se encuentran circulando en  sangre, mientras que los macrófagos se encuentran en los tejidos. Los monocitos son células grandes con un solo núcleo, expresan CD14, poseen un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de lisosomas muy ricos en enzimas, tales como proteasas, peroxidasas y lipasas.

Cuando los monocitos se encuentran en los tejidos, sufren ciertas modificaciones y se les conoce como macrófagos, aunque pueden recibir distintos nombres según el tejido donde se encuentran (Tabla: Leucocitos en sangre). 

La función principal de estas células es la de fagocitar cuerpos extraños  como bacterias y sustancias de desecho de los tejidos. También en ciertas circunstancias actuar como células presentadoras de antígenos y produciendo citocinas pro inflamatorias TNF-a, IL-1 e IL-6. Así mismo, estas células poseen capacidad de adherirse a los tejidos, de moverse sobre los mismos (quimiotaxis) y pueden sobrevivir al menos durante meses (Figura: Macrófago).

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 Tanto los monocitos como los macrófagos proce­den de un precursor común, la CFU-GM y normalmente se forman primero como monocitos circulantes y después en los tejidos se diferencian  a macrófagos.

Linfocitos

 Estas  células que poseen un núcleo muy voluminoso y sufren un proceso muy complejo de maduración desde las células madre progenitoras. En humanos, maduran bien en médula ósea (los linfocitos B) o  bien en el timo (los linfocitos T) (Figura: Linfocito).

Linfocitos B. estas células se caracterizan por producir inmunoglobulinas y las moléculas  CD19, CD35, CD21 y MHC II.  Cuando los linfocitos B se activan se transforman en células plasmáticas que son más grandes, muy ricas en retículo endoplásmico y están especializadas en la síntesis y secreción de grandes cantidades de Igs. También se  , mientras que las células memoria, preparadas para actuar en caso de una nueva entrada del agente causante de la activación anterior (Figura: Célula plasmática). 

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Las Igs  producidas por estos linfocitos B, pueden quedar unidas a la membrana donde actúan como receptores específicos de antígenos o bien ser secretadas, en cuyo caso  actúan  identificando y neutralizando antígenos.

Linfocitos  T. Estos linfocitos  poseen receptores de células T (TCR) que reconocen  péptidos antigénicos unidos a moléculas de histocompatibilidad. Fenotípicamente se caracterizan por expresar la CD3, CD2 y CD7 y son los responsables más directos de la respuesta inmune celular. Estas células maduran en el timo donde van adquiriendo una serie de moléculas en su superficie que después tendrán aspectos funcionales de relevancia. Los linfocitos T en sangres representan alrededor del 40-60% del total de linfocitos periféricos y  son una población celular muy heterogénea formada por varios  tipos celulares con funciones diferenciadas. Entre ellas destacan:


 Linfocitos T de colaboración (Th),  que se caracterizan por  producir citocinas participando por ello de manera importante en el desarrollo de la respuesta inmune. Estas células pueden ser de dos tipos Th1 y Th2. El tipo Th1 promueve la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12), mientras que el tipo Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Fenotípicamente son CD3+ y CD4+ y su receptor reconocen moléculas HLA de tipo II.

Linfocitos T citotóxicas (Tc o CTL),  poseen capacidad destructora de otras células (citotoxicidad). Son pues importantes en la respuesta inmune celular destruyendo células infectadas por virus, células tumorales, etc. Fenotípicamente son CD3 + y CD8+ y sus reconocen HLA de tipo I. También se les conoce como CTLs y 

Linfocitos T reguladoras (Tr), Como su nombre indica, su función principal es la de regular la activación y funcionalidad de otros linfocitos regulando así la respuesta inmune. Son, por ello, de gran relevancia en los procesos de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Pueden ser de varios tipos, siendo las más comunes CD4+, CD25+ FoxP3+. 

Células NK

 Recientemente se observó que ciertos linfo­citos obtenidos de individuos sanos eran capaces de destruir células tumorales sin que existiera sensibilización previa. A esta capacidad destructiva mediada por estas células se denominó citotoxicidad natural y a las células responsables en desarrollar esta actividad se las denominó natural killer (NK) o células asesinas naturales.

 
Morfológicamente son células grandes  con abundantes gránulos contenedores de sustancia citotóxcas (Figura: Célula NK). Tiene la capacidad para actuar frente al crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión así como destruir células infectadas por virus. Ello se debe a su alta capacidad destructora, que puede ser directa, citotoxicidad celular directa  o bien mediada por anticuerpos como citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC).

 Estas células representan el 10% de las células mononucleares de sangre periférica y no poseen marcadores, ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B. Fenotípicamente las células NK se definen como linfocitos CD3-, CD56+, CD16+ y poseen receptores de varios tipos. Uno es el CD16, responsable de la citotoxicidad ADCC antes mencionada, y otros poseen  capacidad reguladora de la citotoxicidad, como KIRs (Killer immunoglobulins- like receptors) y los NCRs (Natural citotoxicity receptors).

Según los niveles de expresión de CD56 se pueden diferenciar dos poblaciones NK, NKdim y NKbright. Las primeras poseen una función predominantemente citotóxica y las segundas poseen mayor capacidad secretora de citocinas. Se cree que el  proceso de maduración de las células  NK se efectúa  en parte en el timo y en parte fuera del mismo en órganos lin­foides periféricos.

Células NKT

Las células NKT (Natural Killer T cells) son un tipo especial de linfocitos que desempeñan funciones parecidas tanto a las células T colaboradoras como a las T citotóxicas y además, presentan marcadores específicos de células NK y de células T. A diferencia de los linfocitos T, las células NKT reconocen glicolípidos presentados por la molécula CD1d.

Células Dendríticas

Las células dendríticas (DC) son las células presentadoras de antígenos (APCs) por excelencia y  además poseen la capacidad de trasportar  estos antígenos desde los tejidos hasta los ganglios. Se encuentran distribuidos por todos los tejidos. Las células dendríticas derivan de progenitores de la medula ósea y circulan por la sangre como precursores inmaduros hasta que migran a los tejidos donde maduran y se diferencian  (Figura: Célula dendrítica).

Imagen6 ojoHay dos categorías de células CD según su origen y función: DC mieloides que facilitan la respuesta T mediada por Th1 y requieren GM-CSF para sobrevivir y  las DC plasmacitoides que inducen respuestas T de tipo Th2.  Las CD interviene en  mecanismos involucrados tanto en la respuesta innata como en la adquirida, por lo que son de interés  debido a su papel clave en las respuestas anti-cáncer y anti-virus. De ahí que exista gran expectativa en  su uso en vacunas así como por su participación en mecanismos de tolerancia inmunológica.  

Órganos linfoideos

Las células que componen el sistema linfoide se agrupan en órganos discretamente encapsulados que reciben en su conjunto el nombre de sistema linfoide. Estos órganos desde el punto de vista funcional se dividen en órganos linfoideos primarios,  en los que se producen la diferenciación de linfocitos  y en  órganos linfoideos secundarios en los que se agrupan células de diferentes tipos para desarrollar la respuesta inmune.

Órganos linfoides primarios

 Los órganos linfoides primarios son la médula ósea y el timo, donde maduran los linfocitos B y T respectivamente y aprenden a discriminar entre antígenos propios (auto antígenos), que serán tolerados y antígenos extraños en cuya destrucción colaborarán una vez maduros.

  Imagen8Médula ósea

La médula ósea está formada por un tejido esponjoso de color rojizo que se encuentra en el interior de los grandes huesos y  albergan una gran cantidad de células madre de donde derivan las restantes células de la sangre, entre ellas los leucocitos. Aquí maduran los linfocitos B a través de n proceso conocido como linfopoyesis B que es independiente de los estímulos antigénicos. En este proceso, que se inicia a partir de las células progenitoras B (CFU-B), se van formando progresivamente células pre-pre-B, células pre-B, células B inmaduras y finalmente de linfocitos B maduros (Figura: Linfopoyesis B).

El Timo

El timo es un órgano situado en la parte superior del me­diastino anterior y es donde maduran los linfocitos T. El timo presenta su máximo desarrollo en el feto a partir de los últimos meses de gestación  y hasta la adolescencia.  A partir de los 18-20 años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran invasión grasa, de tal forma que en las personas mayores de 65 años sólo quedan residuos funcionales del mismo (Figura: Evolución tímica).

El timo está constituido por una malla de células epiteliales rellena de células, timocitos, que es como se denominan a los linfocitos en fase de maduración en el timo. El timo se organiza en  lobulillos tabicados por trabéculas conjuntivas y dentro de cada uno de ellos se  distingue una zona externa o corteza, que contiene la gran mayoría de los timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos.  (Figura: Folículos tímicos).

Imagen10En la médula existen, además, unas estructuras denominadas corpúsculos de Hassal forma­dos por células epiteliales y macrófagos dispuestos de forma concéntrica. Las células epiteliales del timo, tanto de la corte­za como de la médula, expresan altas cantidades de moléculas de histocompatibilidad, imprescindibles para el reconocimiento de antígenos propios por los linfocitos T.

La  maduración de los linfocitos T en el timo o linfopoyesis T comienza con la llegada de sus  precursores al timo procedentes de la médula ósea.  Durante este proceso mueren la mayoría de los timocitos, aprox. el 95 % de  ellos. Estos timocitos que mueren son precisamente los que reconocen  a los antígenos propios del organismo,  mientras que el resto, 3-4%,  abandonarán el timo, vía sanguínea, como linfocitos T maduros. Todo ello se realiza mediante un doble proceso conocido como selección positiva y negativa que estudiaremos en el capítulo dedicado al receptor de los linfocitos T.

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Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de moléculas nuevas en su superficie. Así los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como células triples negativas.


Imagen12A medida que van madurando, en estas células se produce la reorganización del TCR y expresan CD3 y las moléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra quedando bien como CD4-CD8+ o como CD4+CD8- (Figura: Selección tímica).

Todavía en el  timo ocurre una especialización funcional de células que expresan el receptor CD4,  y serán los precursores inmediatos de los linfocitos T, y de otras que expresará el recetor CD8 y que dará origen a los linfocitos T citotóxicos circulantes.

Estos linfocitos colonizan los órganos linfoideos secundarios, situándose en la zona paracortical de los ganglios linfáticos y vainas paracorticales linfocíticas del bazo.

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Por último, hemos de decir que a lo largo de la vida, en el ser humano van cambiando las proporciones de linfocitos en sangre. Así en los primeros meses hay un predominio de las células vírgenes, mientras que la proporción de linfocitos memoria aumenta en edades avanzadas (Figura: Niveles linfocitos T). También se observa un aumento progresivo en sangre de células CD8 a lo largo de la vida y un leve descenso de CD4 (Figura: Ratio)

Órganos linfoides secundarios

 
Entre los órganos linfoides secundarios se encuentran el bazo, los ganglios linfáticos y tejido linfoideo asociado a mucosas (MALT, que proporcionan el medio idóneo en el que las células del sistema inmune (macrófagos, células presentadoras de antígenos, linfo­citos T y B) pueden interaccionar entre sí y con los antígenos.

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Una vez que los linfocitos B y T abandonan los órganos primarios donde han madurado, pasan al torrente circulatorio, a través del cual se mueven por todos los tejidos del organismo, y alcanzan de nuevo los ganglios linfáticos, y así sucesivamente.

Si se analiza la cantidad de linfocitos en cada uno de los compartimentos, se observa que la mayor parte de los linfocitos se encuentran en los órganos linfoides, mientras que en la sangre y el bazo se encuentra una proporción baja de los mismos. Esto hace que, por su gran importancia en el desarrollo de la defensa del organismo, estudiemos brevemente cada uno de estos órganos.

 
El Bazo

 Se trata de un órgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrás del estómago y cerca del diafragma. En el bazo se distingue la pulpa roja que es un reservo­rio de hematíes y la pulpa blanca que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central, presentando áreas mas ricas en linfocitos T y otras en linfocitos B. 

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Las áreas T se disponen más próximas y alrededor de la arteriola central, mientras las áreas B se disponen exteriores a la misma. También son frecuentes las células reticulares dendríticas y macrófagos en el centro germinal, así como macrófagos especializados en la zona marginal (área que rodea a los folículos lin­foides) que junto a las células foliculares dendríticas de los folículos primarios (folículos no estimulados sin centro claro germinal) se ocupan de la presentación del antígeno al linfocito B (Figura: Bazo).

Ganglios linfáticos

  
Los ganglios linfáticos conforman, junto a los vasos linfáticos, una compleja red corporal cuya función es filtrar los antígenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulación desde la periferia hasta el conducto torácico. Los ganglios linfáticos, en el humano, son redondeados y presentan un hilio donde los vasos sanguíneos entran y salen. Básicamente, se distingue un área B denominada córtex, un área T denominada paracórtex y un área medular central (Figura: Ganglio).

Imagen618La corteza contiene agregados de linfocitos B dispuestos formando folículos primarios y secundarios, según que posean centros geminares o no en función de que hayan recibido estímulos antigénicos.


La paracorteza, contiene linfocitos T y abundantes células presentadoras de antígeno (células dendríticas), quienes presentan abundantes antígenos MHC clase II en superficie. La zona medular presenta algunos cordones lin­foides separados por espacios vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las células plasmáticas y los macró­fagos sinusales de los ganglios linfáticos.  


Imagen19Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

 En áreas submucosas gastrointestinales, respiratorias y urogenitales se observan acúmulos dispersos de tejido linfoide no encapsulado que es el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (Figura: Tejido MALT). En el intestino, se observan estos elementos linfoides difusos en la submucosa formando folículos linfoides con centro germinal en áreas denominadas placas de Peyer.

Los antígenos pueden atravesar los epitelios de las mucosas transportados por las células dendríticas y a través de las células M. En sentido contrario, se trasporta la IgA secretora producida por las células plasmáticas muy abundantes en los tejidos MALT (Figura: Mucosa Intestinal). En humanos, además se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales en las amígdalas faríngeas y también en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogeni­tal.

 Auto-evaluación de este capitulo

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