Inmunología
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Coordinador: José Peña Martínez

Se conoce con el nombre de complemento al conjunto de proteínas  que actúan,  cuando se activan y que tienen como fin ultimo defender al organismo, esencialmente de microorganismos.

El complemento ejerce su acción protectora destruyendo directamente a las bacterias y virus que habiendo traspasado las barreras naturales de la piel y mucosas, identifica como patógenos. Esto se hace en el contexto de la respuesta inmune innata, pero además el complemento actúa, como parte de la respuesta adaptativa,  destruyendo los microorganismos y células atípicas que los  anticuerpos identifican como blanco a eliminar.   

Las diez proteínas que forman el complemento, están codificadas por genes de los cromosomas seis y uno y se nombran como C1, C2, C3, etc, aunque algunas, como el  factor B, properdina, poseen nombre propios.

El complemento es un sistema muy eficiente para luchar contra las infecciones. Una vez iniciado se produce una amplificación progresiva de las reacciones que lo convierte en un fenómeno imparable hasta que consigue el objetivo de aniquilar al microorganismo que lo puso en marcha.

¿Cómo se activa el complemento?

La activación del complemento implica cambios en ciertos componentes que dan lugar a reacciones en cadena, de forma que se van generando productos activos, que además de determinar que la cadena prosiga hasta la reacción siguiente, puede tener acciones biológicas importantes en la defensa del organismo. Todo ello debido a que muchos  de los factores del complemento son enzimas con carácter proteolítico (Figura 1).

La activación del complemento puede iniciarse de tres formas distintas dando lugar, a su vez,  a tres formas distintas de reacciones y que se conocen como   vía clásica, vía alternativa y  vía de las lectinas. Todas estas formas  confluyen en una única ruta final conocida como vía lítica (Figura 2).

Vía alternativa

Esta vía se inicia directamente  por componentes de las  membranas bacterianas y no necesita la presencia de anticuerpos. Por ello, representa un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección, cuando aún no se ha hecho efectiva la respuesta inmune humoral.

El primer factor de esta vía, es el C3, que se está activando permanentemente pero a una tasa muy moderada (fase de reposo). La activación y amplificación ocurren solamente en presencia de ciertos agentes, principalmente bacterias (fase de ampliación).

Esquema de la vía alternativa del complemento en donde se distinguen dos fases, fase de reposo y fase de amplificaciónEn la fase de reposo actúan una serie de enzimas naturales que escinden lentamente a C3 en un fragmento pequeño C3a y otro mayor C3b  inactivo (Figura 4).

Por el contrario en la vía de amplificación, cambia el destino de C3b, pues en vez de entrar en una vía de catabolismo forma un enlace covalente con la superficie del germen que amplifica la vía alternativa (Figura 5). Este hecho y la intervención del factor B, D y que ciertos complejos actúan de convertasa del C3b hacen que el germen termine siendo opsonizado por moléculas de C3b, es decir,  "marcado" para ser reconocido y fagocitado por células macrófago. En paralelo a la liberación de C3b se producen fragmentos de C3a de gran importancia funcional como veremos después.

Vía clásica

Esta vía se inicia en la superficie de células o bacterias cuando a ellas se unen anticuerpos formados frente a las mismas. En este caso la fracción C1, se une a los anticuerpos cuando se encuentra unidos a Ags y son del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3.

 Activación de C1

El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas, C1q, C1r y C1s con funciones diferenciadas (figura 6). La subunidad C1q es la encargada de fijarse al extremo Fc del anticuerpo (Figura 7). C1q activa a la otra molécula C1r. Dos moléculas de C1r aracan a dos moléculas de C1s, activándolas y convirtiéndolas en una enzima del tipo serin-proteasa cuyo substrato son los factores C2 y C4.

Con respecto a la patología cabe destacar  que C1 solamente se activa cuando las regiones constantes de las inmunoglobulinas a las que ha de unirse se encuentran a una distancia apropiada sobre una superficie estable. Esto explica por qué el complemento no se activa por complejos antígeno-anticuerpo solubles en la sangre. Por el contrario, en algunas enfermedades autoinmunes, los complejos antígeno-anticuerpo van depositándose a lo largo de los años en tejidos hasta que el factor C1 acaba por encontrar las condiciones idóneas para depositarse sobre dichos complejos y activarse. Estos órganos terminan siendo dañados por el complemento, sin tener nada que ver con la reacción inmune que ha dado lugar a los complejos.

Activación de C4 y C2

Después tanto el C4 como el C2 se fraccionan y sus fragmentos terminan formando el C4b2b. Este complejo actúa sobre el factor C3 que se transforma por proteólisis en un  fragmento C3a  y otro C3b el cual se une a la membrana celular. El germen se ve progresivamente rodeando por  miles de fragmentos C3b para el cual tienen receptores los macrófagos. Estos erminan fagocitando y destruyendo en lo que constituye el mecanismo de muerte más importante del complemento (Figura 8).

Convertasa de la C5

Posteriormente en un ambiente en el que se generan grandes cantidades de C3b, estos fragmentos se acoplan con el ya existente en la membrana, C4b2a, para dar el complejo C4b2a3b o convertasa de C5 de la vía clásica.

Vía de las lectinas

Esta  vía se inicia cuando  la proteína fijadora de manosa (MBP, mannose-binding protein) reconoce restos de manosa en los polisacáridos de membrana de una gran variedad de gérmenes (bacterias, hongos, protozoos y virus). Por tanto esta vía puede activarse en ausencia de anticuerpos y por tanto se puede poner en marcha incluso en individuos que no han sido previamente inmunizados.

La MBP se encuentra en suero y adquiere actividad enzimática cuando uno de sus extremos reconoce a la manosa sobre la superficie de gérmenes activando y escindiendo al factor C2 y al factor  C4 de forma similar a como lo hace C1. Además la MBP, se puede comportar como un factor opsonizante para los gérmenes, facilitando así su fagocitosis y destrucción por parte de células del sistema fagocítico mononuclear (Figura 3).

Vía lítica del complemento

En esta  vía  confluyen las rutas clásicas, de la lectina y alternativa. Se caracteriza por formar el complejo final con capacidad citolítica propia de la cascada del complemento (Figura 9).

Se inicia con  la escisión de C5 en dos componentes, C5b y C5a por acción de los productos finales de la vía clásica y  de la lectina. Como consecuencia, miles de fragmentos de C5b se unen a la membrana, y cada uno de ellos capta desde la fase fluida circundante los fragmentos C6 y C7, que ya adquieren actividad quimiotáxica y de fijación a membranas.

Si al complejo C5b67 se une la fracción C8, el complejo C5b678 adquiere capacidad citolítica gracias a que C8 modifica su configuración espacial para ofrecer zonas hidrofóbicas que facilitan su inserción en la membrana. Este complejo adquiere capacidad para interactuar con el factor C9 formando el complejo C5b6789.  Este complejo recibe el nombre de complejo de ataque a la membrana (MAC) (Figura 10).

La polimerización de C9 crea múltiples poros que ponen en contacto directo el medio intra y extracelular. Estos poros permiten el intercambio masivo de sales, iones y agua provocando que las bombas biológicas sean incapaces de mantener los gradientes de concentración transmembrana y, por tanto, también las diferencias de potencial. Esto significa el derrumbe osmótico y la lisis de la célula (Figura 11).

Receptores para factores del complemento

Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unión de fragmentos de algunos factores del complemento a receptores presentes en la superficie de algunas células (Tabla 1).

Funciones del complemento

El complemento posee la función esencial de reconocer y eliminar microorganismos, para lo cual actúan como parte de la respuesta inmune innata o potenciando la acción de los anticuerpos en la respuesta adaptativa humoral. Destacan las funciones de:

1. Acción citolítica del complemento. La lisis directa de un gran número de bacterias, conocida como citotoxicidad dependiente del complemento,  se desarrolla por los cambios electrolíticos y osmóticos que producen los miles de poros formados por el complejo de ataque a la membrana (MAC). 

2.   2. Acción facilitadora de la fagocitosis.Algunos factores  tras su activación, se asientan de forma estable sobre la superficie de gérmenes y células quedando así opsonizado un té rmino que etimológicamente significa “marcado para ser comido”. 

      Los factores del complemento que llevan a cabo este marcaje se llaman opsoninas y entre ellas se encuentran C1q, C3b, C5b67, C5b6789, o productos de degradación del complemento que quedan igualmente unidos a la superficie celular como iC3b, C3d y C3dg. El reconocimiento, fagocitosis y destrucción intracelular de los gérmenes portadores de opsoninas en su superficie, lo llevan a cabo distintos tipos de células que poseen receptores para dichas opsoninas (Figura 13.12). Entre los recepto res de complemento (CR) involucrados en el reconocimiento de opsoninas destacan  CR1, CR3, CR4 y C1qR. 

3.      Acción anafilotóxica del complemento. En algunos de los pasos de las vías del complemento se liberan pequeños fragmentos, como  C3a, C4a y C5a, que poseen  funciones inductoras de inflamación por su acción estimulante de células cebadas. De esta manera, cuando se liberan provoca una vasodilatación y por consiguiente un aumento de la permeabilidad del vaso, lo que facilita la llegada de más fagocitos y factores del complemento desde la sangre (Tabla 13.2).

4.     4. Acción quimiotáctica del complemento.Ciertos factores, como el C5a, liberados en las reacciones del complemento, poseen la capacidad de atraer células al foco inflamatorio (quimiotaxis).

 5.      Aclaramiento de inmunocomplejos.  Los eritrocitos, mediante su receptor CR1 y a través del factor C3b unido a inmunocomplejos circulantes, hacen que éstos  sean eliminados desapareciendo su peligrosidad para el organismo. Este proceso ocurre en el hígado o bazo. Así, a su paso por el hígado o el bazo, los macrófagos de estos órganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a través de C3b (o mediante receptores para Fc a través de IgG) y los fagocitan quedando libres los eritrocitos para captar nuevos inmunocomplejos. Como el hematíe es la partícula celular más abundante de la sangre es fácil entender la eficiencia de este mecanismo. (Figura 13.13)

       6. Estimulación de la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B poseen un receptor (CR2) para varios subproductos del complemento, entre ellos el C3d. Cuando una bacteria opsonizada con C3d es reconocida por los anticuerpos de superficie de un linfocito B, esta célula recibe las dos señales que necesita para activarse: una señal por sus anticuerpos de membrana y otra por el receptor para C3d.

 

¿Cómo se regula el complemento? Dado el gran potencial destructivo del sistema del complemento, éste debe de estar estrechamente regulado. De lo contrario podría dañar las células autólogas del individuo donde asienta. El mecanismo más simple de regulación es la baja concentración y labilidad de muchos de sus factores, pero también  existen  elementos  que actúan  regulando la cascada del complemento en distintos puntos estratégicos. Los principales puntos de acción de estos factores actúan inhibiendo el C1, el C4, el C3  o el MAC (Tabla 13.2),

 En la inhibición del C1 interviene el inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) que bloquea la formación de C3b convertasa de la vía clásica. En los casos de deficiencia en C1inh se forma C2-Kinina que es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular. Esto produce la extravasación de líquidos causante del  edema angioneurótico hereditario.

La inhibición de C4 y de  C3 se produce por varios elementos, entre los que destacan el DAF (factor acelerador de la degradación) y la MPC (cofactor proteínico de membrana). Estos se encuentran ampliamente distribuidos en células inmunes y no inmunes. Entre los inhibidores del MAC se encuentran el CD59 y el HRF (factor de restricción homóloga) que se caracterizan junto con DAF de inhibir  la lisis de las células del propio organismo donde asientan. En la enfermedad hemoglobinuria paroxística nocturna hay un defecto congénito de estos factores, produciéndose una anemia debido a la lisis de los hematíes, frecuentemente durante la noche. Esto determina, por tanto, un mecanismo rudimentario de discriminación entre lo propio y lo extraño.

Lógicamente, los gérmenes no presentan en sus membranas moléculas reguladoras de la autolisis por lo que son susceptibles de ser destruidos cuando se activa el complemento.   Sólo en algunos gérmenes la simple presencia de una cápsula puede ser un mecanismo de resistencia al complemento y en otros se han visto proteínas de membrana que impiden el desarrollo del MAC. Un caso especial es lo que ocurre con algunos animales de presa que causan la muerte de sus víctimas inyectándoles productos que activan el sistema del complemento. Por ejemplo, el factor de veneno de cobra que es un análogo del factor del complemento C3b provoca una activación masiva del complemento causando la muerte en pocos minutos.

Bibliografía

1.      Carroll MC. The complement system in regulation of adaptive immunity. Nat Immunol. 2004, 5: 981-6.

2.      Carroll MC. The complement system in B cell regulation. Mol Immunol. 2004, 41: 141-6.

3.      Fujita T, Endo Y, Nonaka M. Primitive complement system recognition and activation. Mol Immunol. 2004,4 1: 103-11.

4.      Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, Mouthon L, Fridman WH. Investigation of the complement system in clinical practice, Ann Med Interne (Paris). 2003, 154: 529-40.

5.      Nonaka M, Yoshizaki F. Evolution of the complement system. Mol Immunol. 2004, 40: 897-902.

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