Inmunología
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Coordinador: José Peña Martínez

La integridad biológica de los individuos tiene que ser permanentemente defendida frente a posibles agresiones externas, sobre todo de microbios patógenos. Para ello cada organismo disponen de barreras naturales de aislamiento, como son la piel y las mucosas y de un sistema inmunológico que está precisamente especializado en identificar y destruir todo lo extraño e incluso aquello interno que se deteriora (Figura: Sistema inmune).

inmunologia inmune jose pena martinez01La inmunología es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares propios del sistema inmune en su acción defensiva. El sistema inmune se ubica en los órganos linfoides entre los que destacan el timo, médula ósea, bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfoides asociados a mucosas. En estos órganos es donde se agrupan las células inmunocompetentes, entre las que destacan los linfocitos, monocitos y células dendríticas. A su vez las células inmunocompetentes interactúan entre si y con las sustancias extrañas (antígenos) a través de múltiples moléculas, como son las inmunoglobulinas(anticuerpos), citocinas, sistema de complemento, moléculas de histocompatibilidad y de adherencia y otras (Figura: Principales componentes del sistema inmune).

La acción defensiva del organismo se articula a través de la respuesta inmune que es la manera de responder ante agresiones tanto externas como internas. Esta respuesta se realiza de diferentes maneras, pero sustancialmente se hace a través de la respuesta innata y la respuesta adaptativa, que actúan de manera coordinada (Figura: Tipos de respuesta inmune).v

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¿Qué es lo propio para el sistema inmune?

El principal objetivo del sistema inmune es el reconocimiento del propio organismo lo que le permite la identificación selectiva de lo extraño con el fin de neutralizarlo mediante una estrategia de defensa que no es rígida; sino adaptable y flexible. De este modo, en algunas circunstancias, ciertas bacterias son identificadas como extrañas y destruidas, y en otras, el sistema inmune decide que puede convivir con ellas e incluso utilizarlas en beneficio propio. Los conocimientos actuales indican que el sistema inmune de cada individuo entiende por propio todos aquellos componentes naturales presentes en el cuerpo que lo alberga. No resulta sencillo entender cómo el sistema inmune, ya desde el seno materno, comienza a diferenciar los componentes propios de los que no lo son. Todo ello a pesar de la compleja estructura individual formada por miles de millones de moléculas y de células distintas. Este proceso de reconocimiento es dinámico, se inicia por el feto en el seno materno y continúa durante toda la vida, aunque a partir de los 20 años esta función va declinando. Así pues podemos decir que el sistema inmune no “nace maduro” con el individuo, sino que va haciendo (madurando) progresivamente a través de las experiencias a lo largo de toda la vida.

¿Qué es lo extraño para el sistema inmune?

Se entiende por extraño todo aquello que no es reconocido como propio por el sistema inmune. Comienza durante el desarrollo fetal y dura toda la vida. A los componentes extraños se denominan antígenos y pueden formar parte de los millones de microorganismos existentes en forma de bacterias, virus, parásitos y hongos incluso tejidos u órganos que se trasplantan de un individuo a otro. En este sentido, todas las sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune y generar una respuesta inmune, se conocen como antígenos.

Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo lípidos, hormonas, carbohi­dratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y proteínas pueden actuar como antígenos. Las múltiples partes del antígeno que pueden actuar induciendo la respuesta inmune son generalmente péptidos pequeños y se conocen como grupos determinantes ó epítopos (Figura: Ag-Ac).

¿Qué son las barreras naturales de defensa?

Son esencialmente la piel y las mucosas que actúan aislando al individuo del exterior .Sin embargo, también poseen capacidad bactericida y otros elementos defensivos propios debido a la presencia en estos tejidos de factores y células inmunocompetente.

 

Efectivamente la piel representa casi el 20 % del peso corporal, consta de tres capas con funciones bien diferenciadas. La piel tiene capacidad impermeable y parcialmente antiséptica, gracias a la lubricación que aportan las glándulas sebáceas de los folículos pilosos, lo que impide que gérmenes patógenos penetren en el interior y provoquen infecciones (Figura: Piel). Además, en la epidermis, que es la más superficial, abundan los queratocitos, importantes por su capacidad de producción de linfocinas proinflamatorias, y células de Langerhans, que poseen capacidad transportadora y presentadora de antígenos. En la dermis y la hipodermis existe una importante red de vasos linfáticos y sanguíneos y además se encuentran células con funciones inmunocompetentes, como linfocitos, macrófagos, etc.

Las mucosas ocupan una enorme extensión en el organismo humano (más 500 m2) y actúan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad ocular, oral, vaginal, intestinal, pulmonar, etc. Según su localización, contienen numerosas glándulas que segregan moco capaz de atrapar gérmenes, así como sustancias protectoras tales como: lisozimas, defensivas, aglutininas, histamina bajo en pH, e incluso, ciertas citocinas y quimiocinas. Además, las células que tapizan los conductos respiratorios poseen cilios que conducen los gérmenes atrapados hacia el exterior. Sus secreciones presentan un poder antiséptico y microbicida.

 ¿En qué consiste la respuesta innata?

 La defensa activa del organismo se lleva a cabo a través de la respuesta inmune, la cual puede realizarse de dos formas distintas pero relacionadas: la respuesta innata y la respuesta adaptativa. (Figura: Tipos de respuesta inmune).

La respuesta inmune innata interviene de manera inmediata, como primera línea de defensa inmune, frente a una gran variedad de agresiones. No requiere de un aprendizaje previo y en ella intervienen diversas moléculas tales como el complemento, citocinas así como un conjunto de células, entre las que destacan monocitos, células dendríticas y células NK.

La respuesta innata, además, actúa de forma inespecífica, esto es frente a todos los gérmenes patógenos por igual . Esto es de especial importancia en la protección del organismo frente a infecciones, ya sean de tipo bacteriano o viral en la misma puerta de entrada de la piel y mucosas.

Entre las moléculas y factores que intervienen en la respuesta inmune innata se encuentran: las citocinas, principalmente de los tipos IL-1, 6. 7 y 15 que con sus acciones moduladoras influyen en los inflamatorios; las quimiocinas como son la IL-8 y el RANTES que intervienen atrayendo nuevas células al foco inflamatorio y el complemento, que se encuentra preformado en cada individuo y puede intervenir en los procesos de destrucción de microorganismos con una gran eficacia al poseer una capacidad destructiva directa sobre los mismos o servir de inductor de su destrucción por células fagocíticas.

inmunologia inmune jose pena martinez06A su vez entre las células de la respuesta inmune innata, muchas de ellas presentes en la piel y mucosas, destacan los fibroblastos, las células dendríticas, monocitos, neutrófilos, macrófagos y células NK. Estas células, se caracterizan por su capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo siempre que cualquier patógeno sobrepase las barreras naturales. Esto es por ejemplo lo que ocurre, tras una herida de piel como consecuencia de una caída en la que se puede producir una entrada de microorganismos patógenos o la llegada de gérmenes a las mucosas de los pulmones (Figura: Inflamación local).

Cuando se produce una invasión local de microorganismos o incluso un trauma mecánico se activan una serie de componentes de la respuesta innata localmente produciendo lo que se conoce como inflamación. El proceso inflamatorio es como la síntesis de todas las actuaciones de la inmunidad innata a nivel de un foco de infección. En la inflamación se ponen en marcha elementos que interfieren con el invasor y además generan señales encaminadas a atraer nuevas células al foco al objeto de contribuir de manera más eficiente a la destrucción del invasor.

inmunologia inmune jose pena martinez07Entre los procesos de lisis en la respuesta inmune innata, resaltan los llevados a cabo por las células NK, neutrófilos y macrófagos que destruyen a los invasores en una batalla célula a célula. También puede intervenir el complemento que ejerce una acción destructiva directa o a través de los macrófagos principalmente,

Los mecanismos de defensa innata aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por fortuna, éste dispone de la respuesta inmune adaptativa que puede actuar reforzando a la respuesta innata o supliéndola en caso de que ésta falle eliminando a los patógenos.

¿Cómo es la respuesta inmune adaptativa?

Este tipo de respuesta representa una tercera línea de defensa y se caracteriza por desarrollarse y específicamente frente a las sustancias extrañas que la han inducido. Generalmente, estas sustanciasson aquellas que no han sido previamente eliminadas por la respuesta innata. Los linfocitos que participan en esta respuesta son de dos tipos: linfocitos y linfocitos B, de ahí que existan dos modalidades de respuesta adaptativa, de tipo celular y de tipo humoral. En la primera intervienen los linfocitos T prioritariamente y en la segunda los linfocitos B, aunque ambos tipos de respuestas se complementen e interactúan (Figura: Activación linfocitos).

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Respuesta inmune celular

La respuesta inmune celular cubre una importante función en la defensa, actuando frente a virus y células tumorales.

En este tipo de respuesta intervienen los linfocitos T, que reconocen a los antígenos a través de sus receptores T (TCR) cuando son presentados por células que exponen sus determinantes antigénicos (péptidos) junto con las moléculas de histocompatibilidad (HLA) (Figura: Respuesta celular y humoral). Las moléculas de histocompatibilidad (HLA, en humanos) son glicoproteínas presentes en las membranas de la mayoría las células nucleadas y son esencialmente de dos tipos, I y II.

Para que la activación antigénica se inicie, además de la unión TCR-péptido, se requiere que se acerquen e interacciones las células presentadoras de Ags y los linfocitos T respondedores. Este fenómeno se lleva a cabo por las moléculas de adhesión, un grupo heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie de células inmunocompetentes (Figura: Moléculas HLA).

inmunologia inmune jose pena martinez09Los linfocitos que intervienen en este tipo de respuesta son de tipo Th y Tc. Los linfocitos Tc reconocen los antígenos presentados en superficie por molé-culas HLA de clase I, mientras que los linfocitos Th lo hacen por moléculas HLA de clase II (Figura: Activación Th y Tc).

Después se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma celular T en las que participan elementos conocidos como segundos mensajeros, dando
así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. La consecuencia final es la formación de células Tc activas con capacidad destructiva de los gérmenes invasores o de células blanco.

Respuesta inmune humoral

La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de patógenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se instaura a tiempo un tratamiento adecuado. En ésta respuesta intervienen, como pieza central, los linfocitos B, que como se ha dicho anteriormente reconocen el antígeno a través de las inmunoglobulinas presentes en su membrana. Sin embargo este estímulo no es suficiente para que se inicie la respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, además, reciban ayuda de citocinas producidas por los linfocitos T colaboradores (Figura: Respuesta celular y humoral).

inmunologia inmune jose pena martinez10Sólo cuando confluyen estos estímulos, se produce la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B hasta la formación de células plasmáticas, productoras por excelencia de Igsy las células memoria, preparadas para actuar ente un estímulo igual en el futuro (Figura: Respuesta innata y adaptativa).

¿Qué caracteriza la respuesta inmune adaptativa?

La respuesta inmune adaptativa posee cuatro cualidades que la hacen diferente a la respuesta inmune innata. Son las de reconocer específicamente a los antígenos, ser de carácter clonal, poseer memoria y ser autorregulable. Veamos con detalle el significado y la transcendencia de cada una de ellas.

Especificidad. Es el fenómeno mediante el cual los péptidos que componen a cada antígeno son reconocidos exclusivamente por un solo tipo de receptor. Esto quiere decir que debe de existir el mismo número de receptores distintos como antígenos posibles. De esta manera, el organismo pose un número extraordinariamente grande de los receptores posibles, ya sean inmunoglobulinas (en el caso de los linfocitos B), o TCRs (en el caso de los linfocitos T).

inmunologia inmune jose pena martinez11Clonalidad. Proceso de selección, activación y maduración de linfocitos para un antígeno determinado. Este fenómeno fue originariamente descrito por Burnet, por lo que hoy se conoce como la teoría de selección clonal de Burnet (Figura Selección clonal).

Memoria inmunológica. La repuesta inmune adaptativa mantiene memoria de los estímulos recibidos. Esto se debe a la permanencia de células memoria (linfocitos), sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico. A la respuesta primera frente a un antígeno se le conoce como respuesta primaria, mientras que la respuesta producida cuando un mismo antígeno estimula el sistema inmune con posterioridad, se conoce como respuesta secundaria. Esta última es más rápida, duradera y eficiente debido a la presencia de las células memoria. Ésta es la base de las vacunas (Figura: RI primaria y secundaria).

Autorregulación. Mecanismos internos de control que regulan el tipo y la intensidad de la respuesta inmune . En ello interviene diversas elementos, entre las que destacan: las citocinas y células T reguladoras.

inmunologia inmune jose pena martinez12Las citocinas, que son sustancias producidas mayoritariamente por linfocitos intervienen regulando la respuesta inmune facilitando la activación, proliferación y diferenciación de las células implicadas en la respuesta inmune (Figura: Citocinas y respuesta inmune).

Las células T reguladoras son linfocitos que poseen la cualidad de influir en otras células inmunocompetentes modulando la intensidad de las señales de activación que reciben.

¿Qué ha aportado la Inmunología?

La Inmunología ha contribuido de forma notoria al mantenimiento de la salud y lucha frente a las enfermedades. Primero, con aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos. Todo ello como fruto del esfuerzo desplegado en el estudio de los mecanismos de acción del sistema inmune.

En la fase empírica, anterior al comienzo del pasado siglo XX, la inmunología ofreció soluciones a uno de los grandes problemas que afectaron a la humanidad,las pandemias. Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a finales del siglo XIX, consiguieron elaborar las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se desarrollarían, entre otras, como la vacuna antitifoidea (1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913), etc.

inmunologia inmune jose pena martinez13En el siglo XX, en la fase científica, y debido a un mejor conocimiento de las bases biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha desarrollado ampliamente. Esto ha hecho que sea una de las ciencias que más ha evolucionado en los últimos años. Al principio los aspectos inmunológicos conocidos aparecieron en el contexto de la Microbiología, como el sistema capaz de defender al organismo frente a las infecciones. Después, los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido cuerpo de conocimientos. A este desarrollo han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas modernas, como cultivos celulares, la posibilidad de obtener híbridos celulares, animales transgénicos, anticuerpos monoclonales y disponibilidad de las técnicas de biología molecular, como clonaje de genes y técnica de PCR.

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En consecuencia, hoy día la Inmunología puede ser considerada como ciencia independiente al tiempo que hace posible el desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y técnicas inmunológicas como el inmunoenzimoensayo, en el que se utilizan anticuerpos monoclonales.

Podemos decir que la Inmunología ha influido en las siguientes áreas:

Enfermedades infecciosas, hacen posible la prevención mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de las técnicas de vacunoterapia durante los últimos años. Es de destacar, a modo de ejemplo, el descenso drástico que se observa en las tasas de morbilidad declaradas por poliomielitis, sarampión, etc., o el hecho de que la viruela haya sido completamente erradicada.

Transfusiones sanguíneas, gracias a la inmunología fue posible el descubrimiento de los grupos sanguíneos y los anticuerpos séricos frente a los mismos. Esto permitió realizar las transfusiones sanguíneas sin riesgo para las personas que las necesiten.

Trasplantes de órganos sólidos y de médula, han sido posible tras cómo evitar el rechazo inmunológico de los órganos trasplantados. Ello fue posible por el descubrimiento de los antígenos de histocompatibilidad, responsables del rechazo.

Oncología, este área de la medicina se está beneficiando de los conocimientos de la interrelación célula cancerosa-huésped y de los nuevos conocimientos de cómo el sistema inmune se encuentra en permanente vigilancia frente al desarrollo de células tumorales. Además, el descubrimiento reciente de los oncogenes responsables de la malignización celular y la posibilidad del uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento de muchos tumores ofrecen una amplia esperanza a la terapia.inmunologia inmune jose pena martinez15

Métodos analíticos, Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre ellos destacan la inmunoelectroforesis, inmunoenzimoensayo, etc. Por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar gracias a la aparición del radioinmunoensayo el cual es un método que usando anticuerpos permite medir los niveles hormonales en sangre, a pesar de encontrarse en muy bajas cantidades.

Biotecnología, industria y farmacia, el espectacular avance en estas áreas está siendo realmente posible gracias al extraordinario grado de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos dedicados a la bioquímica, biología molecular y genética. Muchos de los métodos tales como la tecnología del DNA recombinante, hibridaciones celulares, etc., están permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias de gran interés farmacológico, como los anticuerpos monoclonales (AcMo).

Inmonopatología, desde la inmunología se ha venido estudiando el funcionamiento del propio sistema inmune, lo que ha permitido descubrir sus fallos y como éstos pueden, en muchos casos, ser causa de enfermedades de muy diversa naturaleza.inmunologia inmune jose pena martinez16

Una de estas patologías, son las enfermedades alérgicas y el asma que aparecen cuando el individuo reacciona de forma exacerbada frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, polvo de casa, etc.

Otras son las enfermedades por inmunodeficiencia (inmunodeficiencias), que aparecen cuando el sistema inmune es incapaz de actuar o lo hace de manera defectuosa. En este caso el individuo se hace muy vulnerable a infecciones de todo tipo.

Además existen otras patologías como las enfermedades por autoinmunidad, en las que por razones todavía no muy bien entendidas, el sistema inmune no reconoce como propio alguno de los componentes del cuerpo donde asienta. En este caso, la respuesta inmunológica trata de destruirlo por considerarlo extraño y ocasiona lesiones que pueden incluso llevar a la muerte del individuo. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre en la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, etc., en las que el sistema inmune devasta la mielina, articulaciones o las células beta del páncreas respectivamente.

 ¿Cuáles son los desafíos futuros de la Inmunología?

El reto futuro de la inmunologia es la supresión de enfermedades infecciosas a escala global. Para ello, se requiere un esfuerzo importante, especialmente en la formación de nuevas vacunas que son esenciales, por ejemplo, en el caso de la gripe aviar, SIDA y malaria, para las cuales no se dispone de remedios verdaderamente preventivos.

inmunologia inmune jose pena martinez19Todas estas infecciones están causando numerosas muertes y, en consecuencia, son un problema serio y preocupante para la humanidad y la inmunología. En unos casos, la dificultad se debe a la aparición de mutantes de los microbios, ya que el sistema inmune ha aprendido a luchar contra el patógeno, éste cambia y ya no le sirve de nada el aprendizaje realizado. De esta manera, se evita una respuesta más eficaz del sistema inmune.

En otros casos, se debe a la aparición de resistencias de los patógenos a los antibióticos y antivirales que se toman normalmente para combatirlos. De este modo, el remedio deja de ejercer el efecto curativo deseado y hay que utilizar otro contra esos microbios que se han hecho resistentes, lo cual, además de caro, no siempre es posible.

Otro de los objetivos de la inmunología del siglo XXI se centra en prevenir las alergias. Los investigadores están mirando la posibilidad de desarrollar vacunas contra la mayoría de alergias. Por ejemplo, se podría inyectar a modo de vacunas (a muy bajas dosis) las proteínas del polen o los cacahuetes, que son las responsables de causar alergia. Aunque es importante señalar que, en este caso, sería una vacuna que enseñaría al sistema inmune a "no responder" en vez de a "responder" como hacen las vacunas actuales contra las enfermedades infecciosas.

Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura también entre los programas destacados de trabajo. En esta área se esperan nuevos inmunomediadores de gran capacidad de acción, por ejemplo, en la artritis reumatoide y otras enfermedades de tipo autoinmune.

inmunologia inmune jose pena martinez18También se está trabajando en mejorar los resultados en trasplantes, en donde dos de los grandes problemas son: la escasez de donantes y alcanzar mejores resultados a largo plazo. Hasta ahora, para evitar que el individuo destruya el órgano trasplantado, se le trataba con inmunosupresores que actúan disminuyendo la capacidad del sistema inmune de destruir el trasplante, pero también debilita las defensas frente a las infecciones. Por ello, uno de los objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para que tolere el trasplante, al igual que lo hace la madre frente al feto. En definitiva, se trataría de copiar lo que la naturaleza ya realiza en la mujer gestante, quien acepta de manera selectiva a su feto (trasplante natural). Esto permite que éste sea tolerado aunque lleva el componente paterno que es extraño a la madre desde el punto de vista biológico.

Una mayor contribución a la nueva biotecnología, figura también en la agenda de trabajo del inmunólogo ya que, por ejemplo, produciendo factores bloqueadores de citocinas, interferones, etc., sería posible seguir produciendo nuevos agentes biológicos que protejan a las personas contra muchas enfermedades. También se ha comenzado a producir vacunas empleando DNA, lo cual tiene un futuro prometedor.

Como conclusión, debemos insistir en el hecho de que el sistema inmune constituye el elemento de control de todo el universo bioquímico interno, tomando en cuenta el hecho de que la piel nos sirve de primera barrera para aislar lo interior de lo exterior y las mucosas actúan como puestos fronterizos a fin de permitir la necesaria interacción entre ambos medios. No obstante, hay que considerar que a veces toleramos incluso bacterias que nos son útiles a pesar de que no son propias, lo cual se explica porque el organismo es mucho más receptivo a lo extraño cuando no hay una señal de alarma. En definitiva, parece que no estamos ante un sistema exclusivamente centrado en la autodefensa frente a la amenaza de “contrarios”, sino que más bien se trata de un sistema dedicado a la protección de la integridad biológica vital de cada individuo para que éste pueda sobrevivir de manera independiente en un universo altamente biodiversificado.

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